一、发现溯源与科学定义

纳米抗体（Nanobody, Nb）又称单域抗体（Single-Domain Antibodies, sdAb），其核心功能单位为重链可变区（VHH, variable domain of heavy chain of heavy-chain antibody）。1989 年比利时科学家首次在骆驼科动物血液中发现天然无轻链重链抗体，1993 年 Hamers-Casterman 团队在《自然》杂志明确其特性 —— 重链可变区可脱离恒定区独立存在并维持抗原结合活性，因晶体尺寸仅 2.5nm×4nm、分子量 12-15kDa（约为传统 IgG 抗体的 1/10）而得名 "纳米抗体"，且极端环境耐受性更优。

二、核心结构解析与关键特性

（一）独特分子结构

天然缺失轻链，仅由重链可变区（VHH）构成功能核心，其结构具有三大特征：

1 序列特征：含 3 个高变区（CDR1/CDR2/CDR3）与 4 个骨架区（FR1-FR4），FR2 区 4 个脂肪族氨基酸被亲水性残基取代，大幅提升水溶性并避免聚集；

2 结合位点特性：CDR3 区域显著延长（16-18 个氨基酸），可形成凸状、凹槽状或口袋状构象，弥补轻链缺失的结合力损失；

3 稳定性基础：内部存在额外环间二硫键，维系构象稳定并增强抗逆性。

（二）九大核心优势

三、主流制备技术与产业化支撑

（一）核心制备流程

目前以噬菌体展示技术为核心，典型流程包括：

抗原免疫：用目标抗原免疫骆驼、大羊驼等宿主，免疫 4-5 次后取血；

文库构建：提取淋巴细胞 RNA，反转录为 cDNA 后扩增 VHH 基因，构建噬菌体展示文库；

筛选纯化：通过多轮淘选获得高亲和力克隆，经原核 / 真核系统表达纯化；

活性验证：采用 ELISA、SPR 等技术验证结合活性与特异性。

（二）产业化技术平台

已建立全人蛋白噬菌体展示纳米抗体文库，形成从 "抗原合成→文库筛选→测序鉴定→重组表达" 的全链条技术体系，目前已完成 200 + 个靶点的纳米抗体开发，可快速获得高品质目标分子。

四、多领域应用场景与最新进展

（一）疾病治疗领域

已上市药物：2018 年全球首个纳米抗体药物 Cablivi（caplacizumab）获批，用于治疗血栓性血小板减少性紫癜；

肿瘤治疗：靶向 EGFR、BCMA 等靶点的纳米抗体 CAR-T 疗法进入临床 Ⅲ 期，部分患者完全缓解期超 15 个月；

神经疾病：2025 年国际团队开发的谷氨酸受体激活型纳米抗体，可通过外周注射改善精神分裂症认知障碍，药效持续超一周；

感染性疾病：抗 SARS-CoV-2 纳米抗体经冻干和气雾化后稳定性良好，已用于鼻腔喷雾剂研发。

（二）诊断检测领域

临床诊断：集成于胶体金试纸、电化学发光平台，用于肿瘤标志物（如 CEA、CA125）、病原体（如新冠病毒、流感病毒）的快速精准检测；

科研工具：适配 FCM、IP、WB、IHC/IF 等技术，实现低丰度蛋白的高灵敏度检测，助力蛋白互作与代谢调控研究。

（三）特色应用方向

活体成像：标记荧光染料或放射性同位素后，实现肿瘤、病原体的多模态成像（光学 / 核磁 / CT），肿瘤 / 背景比显著高于传统抗体；

靶向放疗：作为放射性同位素载体，精准递送至肿瘤细胞，减少正常组织损伤；

药物递送：偶联化疗药物或毒素，实现病变部位精准释放，降低全身毒副作用；

食品安全：开发针对农药残留（杀螟硫磷、腐霉利）、生物毒素的特异性纳米抗体，用于快速检测。

五、发展现状与未来展望

目前全球已有 40 余个纳米抗体候选药物进入研发管线，覆盖癌症、自身免疫病、神经疾病等领域。我国企业在 PD-L1 纳米抗体、CAR-T 疗法等方向进展迅速，部分产品同步开展中美日多中心临床试验。随着千亿级文库构建、高通量筛选技术的突破，以及多特异性纳米抗体、胞内靶向纳米抗体的研发深入，其 "下一代生物技术导弹" 的应用潜力将进一步释放，有望在精准医疗、即时诊断等领域实现颠覆性突破。